公元6世紀末，楊堅建立隋朝，滅陳并統一中原地區。隋朝在對突厥的征伐取得階段性勝利后，積極開展了經營西域的活動。隋煬帝即位之初，便派遣吏部侍郎裴矩到張掖、武威主管與西域的互市貿易，并調查了解西域區情。裴矩后來將其獲得的有關信息撰成《西域圖記》呈上供隋煬帝參閱。公元608年，隋軍進駐伊吾，建筑城郭。之后又設鄯善、且末、伊吾三郡，“謫天下罪人，配為戍卒”，“大開屯田，發西方諸郡運糧以給之”。隋朝開始經營西域諸地事務。不久，西突厥派遣使者到中原自稱臣屬，兩地之間交通暢達，西域各地前往中原朝貢者不絕于途，“相率而來朝者三十余國”。隋朝的政治影響因此而擴展到天山南北。   
    公元7世紀，唐朝代隋而興，唐太宗李世民聯合漠北鐵勒諸部滅東突厥汗國，西域各族為之震動，各地首領紛紛要求歸附，尊唐太宗為“天可汗”。公元630年，原屬西突厥的伊吾城主率所屬七城自愿歸順唐朝，唐朝置西伊州(后改稱伊州)，西域門戶洞開，高昌、焉耆、龜茲、疏勒等紛紛效之。這些都為唐朝統一西域各地創造了條件。公元640年，唐軍渡磧(音氣小)擊敗了追隨突厥反唐的高昌麴氏王朝，高昌地區歸唐朝所屬，唐朝于此置西州，又建庭州于可汗浮圖城(今吉木薩爾)，同年置安西都護府，府治設在西州，這是唐朝在西域建立的高級軍政管理機構。之后，幾經周折，公元647年，唐朝大規模用兵西域，終于打敗同唐朝作對的西突厥勢力，攻下焉耆、龜茲等地，收其降部，完成統一西域的宏圖大業。隨之唐朝置立焉耆、龜茲、毗(音皮pi)沙、疏勒等都督府，府下領藩州若干。次年遷安西都護府于龜茲城，并置龜茲、于闐、疏勒、碎葉 (今吉爾吉斯斯坦托克瑪克)四個軍鎮，史稱“安西四鎮”。唐朝對西域各地的統一管轄局面基本形成。